Klaus Heilmann
Autor
Publizist
Risikoforscher
Klaus Heilmann am
10
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01
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2017

Über Arzneimittelnutzen

Was ist ein gutes Arzneimittel?

Nutzen kann nur von einem guten Produkt ausgehen. Bei einem Arzneimittel sind es drei Kriterien, die für seine Güte maßgebend sind: Einmal die Wirksamkeit der pharmazeutischen Substanz und ihre Unbedenklichkeit (Sicherheit), zum anderen die für den Anwendungszweck geeignete Darreichungsform, und schließlich die begleitende Information des Herstellers über sein Produkt.

Kann man Güte testen? 

Wer ein Produkt kauft, möchte wissen, ob es etwas taugt. Stiftung Warentest geht dieser Frage bei den unterschiedlichsten Produkten nach. Seit einiger Zeit auch bei Arzneimitteln, wozu sie nach eigenen Angaben etwa 9.000 Medikamente geprüft und bewertet hat. So verständlich das Interesse an unabhängiger Information über Medikamente auch ist, so stellt sich mir doch die Frage, ob die Bewertung eines Arzneimittels nach gut und schlecht gerade bei Stiftung Warentest in den richtigen Händen liegt. Die Beurteilung eines Arzneimittels verlangt nun einmal etwas anderes als die eines Staubsaugers, von Sonnencreme oder Schokolade.

Worum geht es bei einer Warentestung? Vorrangig doch um die Frage nach Wirksamkeit und Sicherheit, also nach Qualität, und ob die Qualität ihren Preis wert ist. Toaströster beispielsweise müssen wirksam und sicher sein, also Brotscheiben rösten und keine Stromschläge austeilen. Ob beides zutrifft, lässt sich prüfen und ist bei Inbetriebnahme des Geräts sofort erkennbar. Auch lässt sich durch Vergleich verschiedener Geräte feststellen, ob der Toaströster seinen Preis wert ist. Aber ob der von den Warentestern als qualitativ gut, sicher und preisgerecht ermittelte Toaster für den Käufer auch von Nutzen ist, können nicht sie sondern nur der Käufer selbst entscheiden, manchmal erst nach längerem Gebrauch. 

Und worum geht es bei der Prüfung des Produkts Arzneimittel? Scheinbar um die gleichen Fragen, denn die Zulassung eines neuen Medikaments erfolgt nach den Kriterien (pharmazeutische) Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (Sicherheit). Aber im Gegensatz zum Toaströster, bei dem Wirksamkeit und Sicherheit sofort erkennbar sind, ist dies bei einem Medikament nicht immer so. Und was den Nutzen für den Einzelnen anbelangt, so ist er weder allgemein verbindlich definierbar noch von Warentestern im Labor beurteilbar, sondern nur vom behandelnden Arzt und vom Patienten selbst.

Welche Kriterien werden bei einem Arzneimittel geprüft?

Für die Neuzulassung eines Medikaments sind neben der pharmazeutischen Qualität die Kriterien Unbedenklichkeit (ein vorsichtigeres Wort für Sicherheit) und Wirksamkeit maßgebend, wobei es bei der behördlichen Zulassungsentscheidung vor allem um das sogenannte “Nutzen-Risiko-Verhältnis“ geht. Da aber gerade beim Arzneimittel das quantitative Ausmaß sowohl des Nutzens wie des Schadens von vielfältigen und unvorhersehbaren Faktoren abhängt, läuft die behördliche Nutzen-Risiko-Bewertung immer auf ein Ergebnis mit vielen Imponderabilien hinaus. Ob am Ende die der Entscheidung zugrundeliegende Einschätzung richtig oder falsch war, ob also schließlich der Nutzen oder der Schaden überwiegt, kann erst die Zukunft zeigen, zum Zeitpunkt der Zulassung ist weder das eine noch das andere in vollem Umfang beurteilbar. Wir müssen uns also darüber im Klaren sein, dass behördliche Entscheidungen bei Arzneimitteln lediglich auf der Abwägung von Wahrscheinlichkeiten beruhen können, Gewissheiten über das tatsächliche Ausmaß von Nutzen oder Schaden für den Patienten kann nur die Zeit bringen.

Eine weitere Schwierigkeit bei der Nutzen-Risiko-Abwägung ist darin zu sehen, dass sich hinter dem global formulierten Begriff der „Nebenwirkung” neben den substanzbedingten (eigentlichen) Nebenwirkungen eines Arzneimittels eine Fülle von verschiedenen und qualitativ sehr unterschiedlichen Risiken verbirgt: Produktfehler, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, sowie vor allem Verordnungs- und Anwendungsfehler. Letztere sind bei weitem der häufigste Grund für Zwischenfälle mit Arzneimitteln. Und da die Zulassungsbehörde bei der Risikobetrachtung nicht nur die substanzbedingten, sondern sämtliche voraussehbaren Möglichkeiten für Nebenwirkungen zu berücksichtigen hat, sowohl was die Häufigkeit als auch das Ausmaß des möglichen Schadens anbelangt, ist es ihr kaum möglich, allein schon den Faktor Risiko zum Zeitpunkt der Zulassung weitgehend richtig einzuschätzen.

Bei einem neuen Arzneimittel wird der von ihm zu erwartende Nutzen gegen das Auftreten von Risiken abgewogen. Dieses sogenannte „Nutzen-Risiko-Verhältnis“, welches der Entscheidung über seine Zulassung zugrunde gelegt wird, ist „das Verhältnis der Wirksamkeit bei der Behandlung einerseits und allen möglichen Risiken im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels andererseits“ (Wikipedia). Sehen wir einmal davon ab, dass für den Patienten die Wirksamkeit eines Medikaments nicht unbedingt auch Nutzen bedeuten muss, so wird von der Behörde bei dieser Nutzen-Risiko-Abwägung streng genommen Unvergleichbares miteinander verglichen. Denn Nutzen ist ein qualitativer, Risiko hingegen ein quantitativer Wert, nämlich die Wahrscheinlichkeit, dass ein Schaden eintritt, wann und in welcher Größenordnung bleibt dabei zunächst unbekannt. Richtig wäre es, die in den klinischen Prüfungen relativ gut zu erkennende Wirksamkeit und damit den wahrscheinlich zu erwartenden Nutzen gegen den (leider) weniger gut zu erkennenden und möglicherweise zu befürchtenden Schaden abzuwägen. Dies auch deshalb, weil der Mensch nicht zwischen Wahrscheinlichkeiten wählt, sondern zwischen Optionen, also den erhofften Nutzen gegen einen befürchteten Schaden abwägt.

Was ist  bei einem Arzneimittel als Nutzen anzusehen? 

Allgemein wird als Nutzen gesehen, wenn man aus der Anwendung oder Verwendung einer Sache für sich selbst Gewinn ziehen kann. So formuliert ergibt sich bereits, dass Nutzen etwas persönliches ist, also allgemein verbindlich gar nicht definiert werden kann. Auch wenn es bei der Diskussion über den Nutzen von Arzneimitteln nicht möglich ist, eine derartig personenbezogene Sichtweise allgemein verbindlich zu fordern, denn wirtschaftliche Gesichtspunkte müssen heute mehr denn je berücksichtigt werden, so ist dennoch festzuhalten, dass Nutzen streng genommen nur am Einzelnen erbracht und von ihm beurteilt werden kann. 

Wenn für die Zulassung eines neuen Medikaments neben der pharmazeutischen Qualität und der Unbedenklichkeit vor allem die Wirksamkeit maßgebend ist, dann wird unter dieser auch immer Nutzen verstanden, was zwar nicht ganz korrekt, aber insofern gerechtfertigt ist, als Wirksamkeit die Voraussetzung für Nutzen ist. Man geht also (durchaus vernünftig) davon aus, dass ein Medikament, welches beispielsweise hohen Blutdruck oder erhöhte Blutfettwerte senkt, für den Patienten auch einen relevanten Nutzen hat, es sei denn, man bezweifelt den Wert einer Blutdruck- oder Lipidsenkung überhaupt. Zum Zeitpunkt der Zulassung bereits zu einer akzeptablen und allseits akzeptierten Nutzen-Schaden-Bewertung zu gelangen, ist für die Behörde somit nicht einfach, weswegen ihre Entscheidungen auch immer wieder zu Meinungsverschiedenheiten unter den Experten führen. 

Neuerdings nun werden aus Gründen der Erstattungsfähigkeit eines Medikaments (also aus rein ökonomischen Gründen!) Wirksamkeit und Nutzen nicht mehr gleichgesetzt, vielmehr wird vom pharmazeutischen Hersteller schon bei der Zulassung seiner Innovation neben dem Nachweis der Wirksamkeit der ihres Nutzens gefordert. Hierfür wird vom Gesetzgeber unter Nutzen folgendes verstanden: Beim Patienten sollen insbesondere der „Gesundheitszustand verbessert“, die „Krankheitsdauer verkürzt“, die „Lebensdauer verlängert“, „Nebenwirkungen verringert“ sowie zusätzlich die „Verbesserung der Lebensqualität“ angemessen berücksichtigt werden. Damit soll die langjährige Forderung der evidenzbasierten Medizin erfüllt werden, dass ein neues Arzneimittel nur dann als Innovation bezeichnet werden kann, wenn es einen patientenrelevanten Nutzen (auch in Bezug auf bereits existierende Medikamente) nachweist. Es genügt also nicht mehr nur zu zeigen, dass ein Mittel den Blutdruck oder hohe Cholesterinwerte senkt, es soll auch nachgewiesen werden, dass dies für den Patienten von Nutzen ist. Dieser wird in sogenannten Endpunktstudien ermittelt, bei denen beispielsweise nicht die Blutdrucksenkung, sondern die hierdurch für eine bestimmte Zeit erzielte Lebenserhaltung als Behandlungsziel definiert ist. Eigentlich macht dies auch Sinn, denn der so definierte Nutzen ist ja genau das, wofür sich der Patient interessiert und das Arzneimittel verwendet. 

Eigentlich, denn wie soll bei einem neuen Medikament, welches in den klinischen Prüfungen - also nicht unter Alltags-Bedingungen - über nur wenige Jahre an relativ wenigen Patienten erprobt wurde, bereits zum Zeitpunkt seiner Zulassung ein Nutzen wie beispielsweise die angestrebte „Verlängerung von Lebensdauer“ oder die „Verringerung von Nebenwirkungen“ überhaupt nachgewiesen werden? Oder, wie soll mit ihm eine Verbesserung des Gesundheitszustandes gegenüber einem Medikament, das schon zehn Jahre auf dem Markt ist, gezeigt werden? Die einfache Antwort lautet: Es ist dies nicht möglich. So wie mit Beginn der Vermarktung eines neuen Medikaments die Einschätzung und Bewertung seines Risikopotenzials nicht abgeschlossen ist, so kann es auch die seines Nutzens nicht sein. Ein Nutzennachweis ist erst möglich, nachdem ausreichende Daten während seines täglichen Einsatzes unter realistischen Bedingungen gesammelt wurden und dazu bedarf es in der Regel (sehr) vieler Jahre.

Aus der Epidemiologie, bei der unter anderem aus dem Vergleich von Gruppen (Kohorten) Aussagen gemacht werden, weiß man, dass nur dann brauchbare Erkenntnisse gewonnen werden können, wenn die zu vergleichenden Gruppen in ihren Eigenschaften einander gleich sind, wenn also nicht Äpfel mit Birnen verglichen werden. Zu den wichtigsten Voraussetzungen für einen brauchbaren Nutzenvergleich von Arzneimitteln mit gleichen Anwendungsgebieten und Behandlungszielen gehören demnach zwei Dinge: Einmal, die Erfahrungszeit bei den zu vergleichenden Präparaten muss gleich oder ähnlich lang sein, und lang bedeutet bei Arzneimitteln viele Jahre. Zum anderen, die Kohorten, die verglichen werden sollen, müssen was ihre Größen und Eigenschaften betrifft zumindest annähernd gleich sein. Kohorten mit Probanden aus klinischen Studien und solchen aus dem Alltag sind aber weit davon entfernt, gleich zu sein. Somit sind die an ihnen erhobenen Daten auch nur bedingt miteinander vergleichbar.

„Klinische Prüfungen“, sagt der klinische Epidemiologe Jan Vandenbrouke, "werden dazu geplant, den Nutzen einer Therapie zu zeigen, Hinweise auf Schäden können erst nach größeren Beobachtungsstudien gewonnen werden“. Während ich auf letztere Erkenntnis seit dreißig Jahren hinweise und sie sich erfreulicherweise nun allmählich durchzusetzen beginnt, ist erstere Feststellung falsch. Klinische Studien werden (neben der Frage der Unbedenklichkeit) nur dazu durchgeführt, die Wirksamkeit einer pharmazeutischen Substanz, die für einen bestimmten therapeutischen Zweck eingesetzt werden soll, zu prüfen, etwas anderes können sie auch gar nicht. 

Ob nun Wirksamkeit und Unbedenklichkeit oder der Nutzen eines Arzneimittels geprüft werden soll, man braucht dazu Daten. Zunächst werden solche in kontrollierten klinischen Studien gewonnen. Da deren Durchführung aber in den Händen des pharmazeutischen Herstellers liegt, der sie auch bezahlen muss, werden sie von Kritikern immer wieder in Zweifel gezogen. Neben den nationalen und internationalen Behörden prüfen deshalb  auch unabhängige Institutionen, zum Beispiel das internationale Netzwerk Cochrane, derartige Unterlagen und tragen so dazu bei, die wissenschaftlichen Grundlagen für Entscheidungen im Gesundheitssystem zu verbessern. Wesentlicher Zweck der von ihren Experten durchgeführten Prüfungen ist es, die der Zulassungsbehörde eingereichten Primärdaten auf ihre Validität hin zu prüfen. Auch wenn hierfür große Anstrengungen unternommen werden, so kann mit ihnen doch die eigentliche Schwachstelle dieser Daten nicht beseitigt werden: die mangelnde Therapiezuverlässigkeit der Patienten (Compliance, Adherence).

Das Grundproblem aller mit Arzneimitteln an Menschen gewonnener Daten ist es, dass sie nur so gut sein können, wie die an den Studien beteiligten Probanden therapiezuverlässig waren. Das Problem der mangelnden Therapiezuverlässigkeit (Non-Compliance, Non-Adherence) besteht ja nicht nur im medizinischen Alltag (wo es allerdings in ökonomischer Hinsicht gigantisch ist, von den Zuständigen aber nach wie vor verdrängt wird), sondern bereits bei den klinischen Prüfungen. Obwohl bei diesen sorgfältig ausgewählte Patienten von geschulten Ärzten Wirkstoffe unter kontrollierten Bedingungen erhalten, darf man nicht davon ausgehen, dass alle Patienten sich compliant (kooperativ) verhalten, im Gegenteil, es ist anzunehmen, dass ein großer Prozentsatz es nicht tut. Und da nur in den wenigsten Fällen der Compliancefaktor - sei es mit direkten oder indirekten Verfahren - wirklich gemessen werden kann beziehungsweise wird, müssen wir in vielen, wenn nicht den meisten Fällen davon ausgehen, dass wir es schon bei den Primärdaten nicht mit harten, sondern ziemlich weichen Daten zu tun haben. Die Non-Compliance bei klinischen Studien ist ein nach wie vor ungelöstes beziehungsweise verdrängtes Problem und erschwert schon aus diesem Grund jede auf diesen Daten beruhende Bewertung eines Arzneimittels erheblich.

Arzneimittel und Information. 

Und damit komme ich auf das dritte Kriterium eines guten Arzneimittels zu sprechen: die Information. Bedingt durch die Struktur unseres Gesundheitssystems sowie des Heilmittel-Werbegesetzes ist bei verschreibungspflichtigen Medikamenten der Patient für den pharmazeutischen Hersteller auch heute noch (!) nur über die Packungsbeilage (Beipackzettel) erreichbar. Doch dient diese dem Zweck umfassender Aufklärung? In keiner Weise! Als die Packungsbeilage 1973 zunächst freiwillig als Information für den Patienten vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) eingeführt wurde, konnte sie als großer Fortschritt in der Informationsvermittlung über Arzneimittel betrachtet werden. Heute muss ihr Zweck vor allem darin gesehen werden, durch lückenlose und uniforme Auflistung von Gegenanzeigen, Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweisen den pharmazeutischen Hersteller rechtlich abzusichern. In seiner jetzigen Form stellt der Beipackzettel für den Patienten eine (negative) Teilinformation dar, da in ihm der Nutzen des Medikaments, der ja der eigentliche Grund der Einnahme ist, kaum Erwähnung findet. Damit wird ganz wesentlich die Falsch- und Nicht-Anwendung von Medikamenten unterstützt. Kein vernünftiger Mensch aber wählt eine Sache, die für ihn mit viel Risiko und wenig Nutzen verbunden zu sein scheint. Also entscheidet sich der Patient oftmals dafür, das Medikament entweder überhaupt nicht oder mit reduzierter Dosis anzuwenden, womit er sich nur scheinbar auf die sichere Seite begibt, weil er dann entweder den Gefahren der Krankheit ausgesetzt bleibt oder den Nutzen des Medikaments nicht oder nur teilweise erlangt. 

Alles, was ein Arzneimittel zu leisten vermag, kann es nicht erbringen, wenn es nicht ordnungsgemäß angewendet wird. Richtig anwenden aber kann es der Patient nur, wenn er die richtige Information erhält. Dass patientengerechte Information die Anwendungszuverlässigkeit der Patienten positiv beeinflusst, ist längst erwiesen. Das Arzneimittel als eine hochwirksame Chemikalie ist ein erklärungsbedürftiges Produkt. Der Patient, der als Laie die verschriebene medikamentöse Therapie eigenverantwortlich durchführen soll, muss über das Medikament durch Arzt und Apotheker umfassend und verständlich aufgeklärt werden, damit er selbst in die Lage versetzt wird, eine Entscheidung für oder gegen eine Therapie treffen zu können, denn diese kann ihm niemand abnehmen. So wie die Kontrollbehörde, so muss auch der Patient abwägen, zwischen der Chance, von Beschwerden befreit oder von Krankheit geheilt zu werden, und dem Risiko, nicht geheilt zu werden oder sogar Schaden zu erleiden. Und dazu muss er aufgeklärt sein. Das geringe Wissen der Patienten über Arzneimittel ist der Hauptgrund dafür, dass Medikamente nicht vorschriftsmäßig angewandt werden und es dadurch sowohl zu unbefriedigenden Therapieergebnissen als auch zu vermeidbaren Zwischenfällen kommt. Und es ist dies vor allem ein Grund dafür, dass über den Nutzen von Arzneimitteln in der Öffentlichkeit falsche Vorstellungen bestehen.